אנו זקוקים בדחיפות לאנטיביוטיקה חדשה עם ספקטרום פעולה רחב וצר כאחד

רוב האנטיביוטיקה הקיימת היום בשוק מגיעה משנות ה-80, מה שנקרא תור הזהב של הטיפול האנטיביוטי. אנו חווים כיום חוסר פרופורציה עצום בין הביקוש לתרופות חדשות לבין ההיצע שלהן. בינתיים, לפי ארגון הבריאות העולמי, העידן הפוסט-אנטיביוטי רק התחיל. אנחנו מדברים עם פרופ. ד"ר hab. med. ולריה הרינייביץ'.

1. מדי שנה, זיהומים עם חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה גורמים לכ. 700 אלף. מקרי מוות ברחבי העולם
2. "שימוש לא נכון ומוגזם באנטיביוטיקה גרם לכך שאחוז הזנים העמידים עלה בהדרגה, וקיבל אופי מפולת שלגים מאז סוף המאה הקודמת" - אומרת פרופ' ולריה הרינייביץ'
3. מדענים שוודים של חיידקים בעלי חשיבות רבה בזיהומים אנושיים, כמו Pseudomonas aeruginosa ו-Salmonella enterica, גילו לאחרונה את מה שנקרא גן gar, הקובע עמידות לאחת האנטיביוטיקה החדשה ביותר - פלסומיצין
4. לדברי פרופ. Hryniewicz בפולין היא הבעיה החמורה ביותר בתחום רפואת הזיהומים Carbapenemase מסוג NewDelhi (NDM) וכן KPC ו-OXA-48

מוניקה Zieleniewska, Medonet: נראה שאנחנו דוהרים נגד חיידקים. מצד אחד, אנו מציגים דור חדש של אנטיביוטיקה עם ספקטרום פעולה רחב מתמיד, ומצד שני, יותר ויותר מיקרואורגניזמים הופכים עמידים בפניהם...

פרופ' ולריה Hryniewicz: למרבה הצער, במירוץ הזה מנצחים חיידקים, מה שעשוי להיות תחילתו של עידן פוסט-אנטיביוטי לרפואה. המונח שימש לראשונה ב"דוח על עמידות לאנטיביוטיקה" שפרסם ארגון הבריאות העולמי בשנת 2014. המסמך מדגיש כי כעת, אפילו זיהומים קלים עלולים להיות קטלניים וזו לא פנטזיה אפוקליפטית, אלא תמונה אמיתית.

באיחוד האירופי לבדו, היו 2015 משרות ב-33 מקרי מוות עקב זיהומים במיקרואורגניזמים רב-עמידים שלא היה זמין עבורם טיפול יעיל. בפולין, מספר המקרים מסוג זה נאמד בסביבות 2200. עם זאת, המרכז האמריקאי למניעת ובקרת זיהומים (CDC) באטלנטה דיווח לאחרונה כי בארה"ב עקב זיהומים דומים כל 15 דקות. החולה מת. על פי הערכות מחברי הדו"ח שהוכן על ידי צוות הכלכלן הבריטי הבולט ג'יי אוניל, מדי שנה בעולם גורמים זיהומים עמידים לאנטיביוטיקה כ. 700 אלף. אנשים שנפטרו.

1. קרא גם: האנטיביוטיקה מפסיקה לעבוד. בקרוב לא יהיו תרופות לבאגס?

כיצד מסבירים מדענים את משבר האנטיביוטיקה?

העושר של קבוצת הסמים הזו הוריד את ערנותנו. ברוב המקרים בודדו זנים עמידים עם הכנסת אנטיביוטיקה חדשה, אך תופעה זו הייתה שולית בתחילה. אבל זה אומר שהמיקרובים ידעו להגן על עצמם. עקב שימוש לא נכון ומוגזם באנטיביוטיקה, אחוז הזנים העמידים עלה בהדרגה, ולובש אופי דמוי מפולת שלגים מאז סוף המאה הקודמת.. בינתיים, אנטיביוטיקה חדשה הוכנסה באופן ספורדי, ולכן היה חוסר פרופורציה עצום בין הביקוש, כלומר הביקוש לתרופות חדשות, לבין ההיצע שלהן. אם לא יינקטו פעולות מתאימות באופן מיידי, מקרי המוות העולמיים כתוצאה מעמידות לאנטיביוטיקה עלולים לעלות עד ל-2050 מיליון בשנה עד 10.

מדוע שימוש יתר באנטיביוטיקה מזיק?

עלינו להתמודד עם הנושא הזה לפחות בשלושה היבטים. הראשון קשור ישירות לפעולה של אנטיביוטיקה על בני אדם. זכור שכל תרופה עלולה לגרום לתופעות לוואי. הם יכולים להיות קלים, למשל בחילות, להרגיש גרוע יותר, אבל הם יכולים גם לגרום לתגובות מסכנות חיים, כגון הלם אנפילקטי, נזק חריף לכבד או בעיות לב.

יתרה מכך, האנטיביוטיקה משבשת את פלורת החיידקים הטבעית שלנו, אשר על ידי שמירה על האיזון הביולוגי מונעת ריבוי מוגזם של מיקרואורגניזמים מזיקים (למשל Clostridioides difficile, פטריות), כולל כאלו העמידים לאנטיביוטיקה.

ההשפעה השלילית השלישית של נטילת אנטיביוטיקה היא יצירת עמידות בקרב הפלורה הרגילה והידידותית שלנו שיכולה להעביר אותה לחיידקים המסוגלים לגרום לזיהומים קשים. אנו יודעים שתנגודת פנאומוקוק בפניצילין - גורם חשוב לזיהומים בבני אדם - הגיעה מסטרפטוקוק פומי, המשותף לכולנו מבלי לפגוע בנו. מצד שני, זיהום במחלת פנאומוקוק עמידה מהווה בעיה טיפולית ואפידמיולוגית חמורה. ישנן דוגמאות רבות להעברה בין-ספציפית של גנים עמידות, וככל שאנו משתמשים ביותר אנטיביוטיקה, כך תהליך זה יעיל יותר.

1. גם לקרוא: אנטיביוטיקה נפוצה יכולה לגרום לבעיות לב

כיצד חיידקים מפתחים עמידות לאנטיביוטיקה הנפוצה, ועד כמה זה מהווה איום עלינו?

מנגנוני העמידות לאנטיביוטיקה בטבע קיימים כבר מאות שנים, עוד לפני גילוים לרפואה. מיקרואורגניזמים המייצרים אנטיביוטיקה חייבים להגן על עצמם מפני השפעותיהם, וכדי לא למות מהמוצר שלהם, יש להם גנים של עמידות. יתרה מכך, הם מסוגלים להשתמש במנגנונים פיזיולוגיים קיימים כדי להילחם באנטיביוטיקה: ליצור מבנים חדשים המאפשרים הישרדות, וגם ליזום מסלולים ביוכימיים חלופיים אם התרופה חסומה באופן טבעי.

הם מפעילים אסטרטגיות הגנה שונות, למשל לשאוב את האנטיביוטיקה, לעצור את כניסתה לתא או להשבית אותה באמצעות אנזימים משנים או הידרוליזים שונים. דוגמה מצוינת הם הבטא-לקטמאסים הנפוצים מאוד המשמשים הידרוליזה של הקבוצות החשובות ביותר של אנטיביוטיקה, כגון פניצילינים, צפלוספורינים או קרבפנמים.

הוכח כי קצב הופעתם והתפשטותם של חיידקים עמידים תלוי ברמת ובדפוס צריכת האנטיביוטיקה. במדינות עם מדיניות אנטיביוטיקה מגבילה, העמידות נשמרת ברמה נמוכה. קבוצה זו כוללת, למשל, את מדינות סקנדינביה.

מה פירוש המושג "חרקי על"?

החיידקים עמידים מולטי אנטיביוטיקה, כלומר אינם רגישים לתרופות קו ראשון ואפילו שני, כלומר היעילות והבטוחות שבהן, לרוב עמידים לכל התרופות הקיימות. המונח הוחל במקור על זנים בלתי רגישים למולטי-ביוטיקה של סטפילוקוקוס אאוראוס למתיצילין ו-vancomycin. כיום, הוא משמש לתיאור זנים ממינים שונים המפגינים עמידות מולטי-אנטיביוטיקה.

ומחוללי האזעקה?

פתוגני האזעקה הם חיידקי על, ומספרם גדל כל הזמן. איתורם במטופל אמור להפעיל אזעקה וליישם אמצעים מגבילים במיוחד שימנעו את המשך התפשטותם. פתוגנים ערניים מהווים את אחד האתגרים הרפואיים הגדולים ביותר כיוםזה נובע הן ממגבלות משמעותיות של האפשרויות הטיפוליות והן בשל מאפייני מגיפה מוגברים.

אבחון מיקרוביולוגי אמין, צוותי בקרת זיהומים מתפקדים כהלכה ושירותים אפידמיולוגיים ממלאים תפקיד עצום בהגבלת התפשטות הזנים הללו. לפני שלוש שנים, ארגון הבריאות העולמי, בהתבסס על ניתוח עמידות לאנטיביוטיקה במדינות החברות, חילק מיני חיידקים רב עמידים לשלוש קבוצות בהתאם לדחיפות בהחדרת אנטיביוטיקה יעילה חדשה.

הקבוצה החשובה ביותר כוללת מקלות מעיים, כגון Klebsiella pneumoniae ו-Escherichia coli, ו-Acinetobacter baumannii ו-Pseudomonas aeruginosa, שעומדים יותר ויותר לתרופות ממוצא אחרון. קיים גם שחפת מיקובקטריום עמיד לריפמפיצין. שתי הקבוצות הבאות כללו, בין היתר, staphylococci רב עמידים, Helicobacter pylori, gonococci, וכן Salmonella spp. ופנאומוקוקים.

המידע ש החיידקים האחראים לזיהומים מחוץ לבית החולים נמצאים ברשימה זו. העמידות הרחבה לאנטיביוטיקה בקרב פתוגנים אלו עשויה לגרום לכך שיש להפנות חולים נגועים לטיפול בבית חולים. עם זאת, גם במוסדות רפואיים, הבחירה בטיפול יעיל מוגבלת. האמריקאים כללו גונוקוקים בקבוצה הראשונה לא רק בגלל התנגדותם הרב, אלא גם בגלל נתיב ההתפשטות האפקטיבי ביותר שלהם. אז, האם נטפל בזיבה בבית החולים בקרוב?

1. קרא גם: מחלות מין קשות

מדענים שוודים גילו בהודו חיידקים המכילים גן עמידות לאנטיביוטיקה, מה שנקרא gen gar. מה זה וכיצד נוכל להשתמש בידע הזה?

זיהוי של גן gar חדש קשור להתפתחות של מה שנקרא metagenomics סביבתי, כלומר חקר כל ה-DNA המתקבל מסביבות טבעיות, מה שמאפשר לנו גם לזהות מיקרואורגניזמים שלא נוכל לגדל במעבדה. גילוי הגן גאר מטריד מאוד מכיוון שהוא קובע עמידות לאחת האנטיביוטיקה החדשה ביותר - פלזומיצין - נרשם בשנה שעברה.

תקוות גדולות נתלו בו מכיוון שהוא היה פעיל מאוד נגד זני חיידקים עמידים לתרופות הוותיקות יותר בקבוצה זו (גנטמיצין ואמיקצין). חדשות רעות נוספות הן שהגן הזה ממוקם על יסוד גנטי נייד הנקרא אינטגרון ויכול להתפשט בצורה אופקית, ולכן ביעילות רבה, בין מיני חיידקים שונים גם בנוכחות פלזומיצין.

הגן גאר בודד מחיידקים בעלי חשיבות רבה בזיהומים בבני אדם, כמו Pseudomonas aeruginosa ו-Salmonella enterica. המחקר בהודו עסק בחומר שנאסף מתחתית נהר שאליו הוזרם שפכים. הם הראו את ההפצה הנרחבת של גנים של עמידות בסביבה באמצעות פעילות אנושית חסרת אחריות. לכן, מספר מדינות כבר שוקלות חיטוי שפכים לפני שחרורם לסביבה. חוקרים שוודים מדגישים גם את החשיבות של זיהוי גנים עמידות בסביבה בשלב הראשוני של החדרת כל אנטיביוטיקה חדשה, ועוד לפני שהם נרכשים על ידי מיקרואורגניזמים.

1. קרא עוד: מדענים מאוניברסיטת גטבורג הבחינו שגן לא ידוע בעבר לעמידות לאנטיביוטיקה התפשט

נראה כי – כמו במקרה של וירוסים – עלינו להיזהר משבירת מחסומים אקולוגיים ותיירות בין-יבשתית.

לא רק תיירות, אלא גם אסונות טבע שונים כמו רעידות אדמה, צונאמי ומלחמות. כשמדובר בשבירת המחסום האקולוגי על ידי חיידקים, דוגמה טובה היא העלייה המהירה בנוכחות Acinetobacter baumannii באזור האקלים שלנו.

זה קשור למלחמת המפרץ הראשונה, משם היא הובאה לאירופה ולארה"ב ככל הנראה על ידי חיילים חוזרים. הוא מצא שם תנאי חיים מצוינים, במיוחד בהקשר של התחממות כדור הארץ. זהו מיקרואורגניזם סביבתי, ולכן ניחן במנגנונים רבים ושונים המאפשרים לו לשרוד ולהתרבות. מדובר למשל בעמידות לאנטיביוטיקה, למלחים לרבות מתכות כבדות ולהישרדות בתנאי לחות גבוהה. Acinetobacter baumannii היא אחת הבעיות החמורות ביותר של זיהומים נוסוקומיים בעולם כיום.

עם זאת, ברצוני להקדיש תשומת לב מיוחדת למגיפה, או ליתר דיוק למגיפה, שלעתים קרובות חומקת מתשומת ליבנו. זוהי התפשטות של זני חיידקים רב עמידים וכן התפשטות אופקית של גורמי עמידות (גנים). התנגדות נוצרת באמצעות מוטציות ב-DNA כרומוזומלי, אך גם נרכש הודות להעברה אופקית של גנים של התנגדות, למשל על טרנספוזונים ופלסמידים של צימוד, ורכישת עמידות כתוצאה מהתמרה גנטית. זה יעיל במיוחד בסביבות שבהן נעשה שימוש נרחב באנטיביוטיקה ובשימוש לרעה.

בנוגע לתרומת התיירות והנסיעות הארוכות להתפשטות ההתנגדות, המרהיבה ביותר היא התפשטותם של זנים של מוטות מעיים המייצרים קרבפנמזים המסוגלים לבצע הידרוליזה של כל אנטיביוטיקה בטא-לקטם, לרבות קרבפנמים, קבוצת תרופות חשובות במיוחד בטיפול במחלות קשות. זיהומים.

בפולין, הנפוץ ביותר הוא קרבפנמזה מסוג NewDelhi (NDM), וכן KPC ו-OXA-48. הם כנראה הובאו אלינו מהודו, ארה"ב וצפון אפריקה, בהתאמה. לזנים אלה יש גם גנים לעמידות למספר אנטיביוטיקה אחרת, המגבילים באופן משמעותי את האפשרויות הטיפוליות, ומסווגים אותם כמחוללי אזעקה. זוהי ללא ספק הבעיה החמורה ביותר בתחום רפואת הזיהומים בפולין, ומספר המקרים של זיהומים ונשאים שאושרו על ידי מרכז ההתייחסות הלאומי לרגישות לאנטי-מיקרוביאלית כבר עלה על 10.

1. קרא עוד: בפולין יש מפולת שלגים של אנשים שנדבקו בחיידק ניו דלהי הקטלני. רוב האנטיביוטיקה לא עובדת בשבילה

על פי הספרות הרפואית, יותר ממחצית מהחולים אינם ניצלים בזיהומי דם הנגרמים על ידי חיידקי המעי המייצרים קרבפנמזים. למרות שהוצגו אנטיביוטיקה חדשה הפעילה נגד זנים המייצרים קרבפנמז, עדיין אין לנו אנטיביוטיקה יעילה לטיפול ב-NDM.

פורסמו מספר מחקרים המראים זאת מערכת העיכול שלנו מתנחלת בקלות עם מיקרואורגניזמים מקומיים במהלך מסעות בין יבשתיים. אם נפוצים שם חיידקים עמידים, אנו מייבאים אותם למקום בו אנו גרים והם נשארים איתנו מספר שבועות. בנוסף, כאשר אנו נוטלים אנטיביוטיקה עמידה בפניהם, קיים סיכון מוגבר להתפשטותם.

רבים מהגנים העמידות המזוהים בחיידקים האחראים לזיהומים בבני אדם נגזרים ממיקרואורגניזמים סביבתיים וזונוטיים. לפיכך, לאחרונה תוארה מגיפה של פלסמיד הנושא את הגן העמידות לקוליסטין (mcr-1), שהתפשטה בזני Enterobacterales בחמש יבשות תוך שנה אחת. זה היה במקור מבודד מחזירים בסין, ואז בעופות ומוצרי מזון.

לאחרונה דובר רבות על האליצין, אנטיביוטיקה שהומצאה על ידי בינה מלאכותית. האם מחשבים מחליפים ביעילות אנשים בפיתוח תרופות חדשות?

חיפוש אחר תרופות בעלות התכונות הצפויות באמצעות בינה מלאכותית נראה לא רק מעניין, אלא גם רצוי מאוד. אולי זה ייתן לך הזדמנות להשיג את התרופות האידיאליות? אנטיביוטיקה שאף מיקרואורגניזם לא יכול לעמוד בפניה? בעזרת המודלים הממוחשבים שנוצרו, ניתן לבדוק מיליוני תרכובות כימיות בזמן קצר ולבחור את המבטיחות ביותר מבחינת פעילות אנטיבקטריאלית.

סתם "גילה" כזה האנטיביוטיקה החדשה היא האליצין, שחב את שמו למחשב HAL 9000 מהסרט "2001: אודיסיאה בחלל". מחקרים על פעילותו במבחנה נגד זן Acinetobacter baumannii הרב עמיד הם אופטימיים, אך הוא אינו פועל נגד Pseudomonas aeruginosa - פתוגן חשוב נוסף בבתי חולים. אנו רואים יותר ויותר הצעות של תרופות פוטנציאליות המתקבלות בשיטה לעיל, המאפשרת לקצר את השלב הראשון של התפתחותן. למרבה הצער, עדיין יש לבצע מחקרים בבעלי חיים ובבני אדם כדי לקבוע את הבטיחות והיעילות של התרופות החדשות בתנאי זיהום אמיתיים.

1. קרא גם: קל להידבק במחלה... בבית חולים. במה אפשר להידבק?

האם נפקיד אפוא את המשימה ליצור אנטיביוטיקה חדשה על מחשבים מתוכנתים כהלכה בעתיד?

זה כבר קורה חלקית. יש לנו ספריות ענק של תרכובות מגוונות בעלות תכונות ומנגנוני פעולה ידועים. אנחנו יודעים לאיזה ריכוז, בהתאם למינון, הם מגיעים ברקמות. אנו מכירים את המאפיינים הכימיים, הפיזיקליים והביולוגיים שלהם, כולל רעילות. במקרה של תרופות אנטי-מיקרוביאליות, עלינו לשאוף להבין לעומק את המאפיינים הביולוגיים של המיקרואורגניזם עבורו אנו רוצים לפתח תרופה יעילה. עלינו להכיר את המנגנון של גרימת נגעים וגורמי ארסיות.

לדוגמה, אם רעלן אחראי לתסמינים שלך, התרופה צריכה לדכא את ייצורו. במקרה של חיידקים עמידים לרב לאנטיביוטיקה, יש צורך ללמוד על מנגנוני העמידות, ואם הם נובעים מייצור של אנזים המיידר את האנטיביוטיקה, אנחנו מחפשים את המעכבים שלה. כאשר שינוי בקולטן יוצר את מנגנון ההתנגדות, עלינו למצוא אחד שתהיה לו זיקה אליו.

אולי צריך גם לפתח טכנולוגיות לעיצוב אנטיביוטיקה "תפורה" בהתאמה אישית לצרכים של אנשים ספציפיים או לזנים ספציפיים של חיידקים?

זה יהיה נהדר, אבל... כרגע, בשלב הראשון של הטיפול בזיהום, אנחנו בדרך כלל לא יודעים את הגורם האטיולוגי (הגורם למחלה), אז אנחנו מתחילים את הטיפול בתרופה עם קשת פעולה רחבה. מין חיידק אחד אחראי בדרך כלל למחלות רבות המתרחשות ברקמות שונות של מערכות שונות. ניקח כדוגמה את הסטפילוקוקוס הזהוב, הגורם בין היתר לדלקות עור, דלקת ריאות, אלח דם. אבל סטרפטוקוק פיוגני ו-Escherichia coli אחראים גם הם לאותם זיהומים.

רק לאחר קבלת תוצאת התרבית מהמעבדה המיקרוביולוגית, שתספר לא רק איזה מיקרואורגניזם גרם לזיהום, אלא גם איך נראית רגישות התרבית שלו, מאפשרת לבחור אנטיביוטיקה ש"מותאמת" לצרכיך. שימו לב גם לכך זיהום שנגרם על ידי אותו פתוגן במקום אחר בגופנו עשוי לדרוש תרופה אחרתכי יעילות הטיפול תלויה בריכוזו במקום הזיהום וכמובן ברגישות הגורם האטיולוגי. אנו זקוקים בדחיפות לאנטיביוטיקה חדשה, הן בטווח רחב, כאשר הגורם האטיולוגי אינו ידוע (טיפול אמפירי) והן צר, כאשר יש לנו כבר תוצאת בדיקה מיקרוביולוגית (טיפול ממוקד).

מה לגבי מחקר על פרוביוטיקה מותאמת אישית שתגן כראוי על המיקרוביום שלנו?

עד כה, לא הצלחנו לבנות פרוביוטיקה עם המאפיינים הרצויים, אנחנו עדיין יודעים מעט מדי על המיקרוביום שלנו והתדמית שלו בבריאות ובמחלות. הוא מגוון ביותר, מסובך, ושיטות הגידול הקלאסי אינן מאפשרות לנו להבין אותו במלואו. אני מקווה שהמחקרים המטאנומיים של מערכת העיכול בתדירות גבוהה יותר ויותר יספקו מידע חשוב שיאפשר התערבויות מתקנות ממוקדות בתוך המיקרוביום.

אולי צריך לחשוב גם על אפשרויות טיפול אחרות לזיהומים חיידקיים שמבטלים אנטיביוטיקה?

עלינו לזכור שההגדרה המודרנית של אנטיביוטיקה שונה מההגדרה המקורית, כלומר רק תוצר של חילוף חומרים מיקרוביאלי. כדי להקל, כיום אנו רואים באנטיביוטיקה את כל התרופות האנטיבקטריאליות, כולל סינתטיות, כגון לינזוליד או פלורוקינולונים. אנו מחפשים את התכונות האנטיבקטריאליות של תרופות המשמשות במחלות אחרות. עם זאת, נשאלת השאלה: האם לוותר על ההפרשה שלהם באינדיקציות המקוריות? אם לא, סביר להניח שניצור להם התנגדות במהירות.

היו הרבה דיונים וניסויים מחקריים הנוגעים לגישה שונה מבעבר למאבק בזיהומים. כמובן שהדרך היעילה ביותר היא לפתח חיסונים. עם זאת, עם מגוון כה גדול של חיידקים, הדבר אינו אפשרי בשל מגבלות הידע שלנו על מנגנונים פתוגניים, כמו גם מסיבות טכניות וחסכוניות. אנו שואפים להפחית את הפתוגניות שלהם, למשל על ידי הגבלת ייצור רעלנים ואנזימים החשובים בפתוגנזה של זיהום או על ידי מניעת אפשרות של התיישבות רקמות, שהיא בדרך כלל השלב הראשון של הזיהום. אנחנו רוצים שהם יתקיימו בשלום איתנו.

____________________

פרופ' ד"ר האב. med. ולריה הרינייביץ' הוא מומחה בתחום המיקרוביולוגיה הרפואית. היא עמדה בראש המחלקה לאפידמיולוגיה ומיקרוביולוגיה קלינית של המכון הלאומי לתרופות. היא יו"ר התוכנית הלאומית להגנת אנטיביוטיקה, ועד 2018 הייתה יועצת ארצית בתחום המיקרוביולוגיה הרפואית.

מערכת המערכת ממליצה:

1. האנושות הרוויחה את מגיפת הקורונה לבדה - ראיון עם פרופ'. ולריה הרינייביץ'
2. סרטן בכל משפחה. ראיון עם פרופ. שצ'יליק
3. איש אצל הרופא. ראיון עם ד"ר אווה קמפיסטי-יזנח, ד"ר