ציטוקינים הם סוכנים חיוניים של המערכת החיסונית, ויחד עם הורמונים ונוירוטרנסמיטורים, מהווים את המולקולות החיוניות לתקשורת בין תאים.

תפקיד המערכת החיסונית מורכב משמירה על שלמותם של אנשים מול סביבתם, ולכן בהתגוננות מפני גורמים זיהומיים או טפילים, וגם מפני הפרעות פנימיות כגון תאי גידול. קרבות קבועים שיש לשלוט בהם באופן קפדני: אכן אסור שאלו יפנו נגד האדם עצמו. לכן יש להתאים את עוצמת התגובות החיסוניות, מספיק אינטנסיבית אך לא אינטנסיבית מדי, וספציפית, להפנות אך ורק נגד פולשים.

התגובות של מספר השותפים המעורבים חייבות להיות מתואמות גם בקפדנות. וכך, חילופי הדברים בין התאים הרבים של המערכת החיסונית מתבצעים על ידי מגעים ישירים בין תאים, או באמצעות מתווכים מסיסים שמשחררים התאים: הציטוקינים.

לכן ציטוקינים מבטיחים תקשורת סלולרית. גליקופרוטאינים אלה בעלי משקל מולקולרי נמוך פעילים הודות לנוכחותם על פני תא המטרה של קולטנים ספציפיים שיעבירו את המסר. ציטוקין יכול להיות מיוצר על ידי תאים שונים ולהפך, תא יכול לסנתז ציטוקינים רבים ושונים.

ניתן לייצר מתווכים אלה במהלך הפעלת התא, בעיקר כתוצאה מ:

• גירוי זיהומי הנגרם על ידי גורמים זיהומיים כגון חיידקים, וירוסים או טפילים, או מרכיביהם (כגון למשל DNA או RNA של וירוס);
• נוכחות של רכיבים עצמיים המשתחררים במהלך הדלקת;
• או ציטוקינים אחרים.

ניתן לסנתז ציטוקינים בעיקר על ידי לימפוציטים מופעלים (סוגי תאי דם לבנים שממלאים תפקיד חשוב במערכת החיסון) ועל ידי מקרופאגים מופעלים (תאים גדולים המסוגלים לפגוציטוזה של חלקיקים זרים).

לציטוקינים יש מחצית חיים קצרה מאוד של חצי שעה; מחצית החיים היא הזמן שלוקח לחומר לאבד מחצית מהפעילות הפיזיולוגית שלו. בנוסף, ציטוקינים מסוגלים לעורר לעתים השפעות שונות על מטרות שונות, ולכן פעמים רבות מקשה על השימוש בהם במרפאה. ישנן חמש קבוצות משנה של ציטוקינים, שהוגדרו בעיקר על ידי זהויות מבניות:

• קבוצת ההמטופואיטים;
• קבוצת האינטרפרונים;
• זה של TNF-alpha (או גורמי גדילה);
• משפחת IL-1 (אינטרלוקינים);
• לבסוף כימוקינים או כימוקינים (משפחת חלבונים קטנים החולקים רצפים דומים של חומצות אמינו).

במנוחה, תאי החיסון בדרך כלל אינם מייצרים ציטוקינים: הם מייצרים ציטוקינים רק לאחר הפעלתם, לרוב על ידי הפתוגן. לציטוקינים יכולה להיות פעולה אוטוקרינית, כלומר שהם פועלים ישירות על התא המפריש אותם (זהו למשל במקרה של IL-2, אינטרלוקין 2), או אפקט פארקרין. מה שאומר שהם מפעילים את פעולתם באופן מקומי, או עדיין פועלים מרחוק: זהו אז האפקט האנדוקריני, כמו שהוא קיים בין IL-6 לתא הכבד, או בין IL-1 להיפותלמוס. בנוסף, ייצור ציטוקינים והשפעתם ניתנים לווסת, ולכן להגדיל או להקטין, על ידי ציטוקינים אחרים. לפיכך, מתווכים אלה פועלים לעתים בסינרגיה, ולעתים באנטגוניזם.

לכן מולקולות אלה מהוות חלק מרשת תקשורת מורכבת ביותר בין תאים. ציטוקינים מפעילים את פעילותם הביולוגית בריכוזים נמוכים, או על ידי חיבור לקולטנים בעלי זיקה גבוהה ספציפית על פני התאים, או על ידי קישור לקולטנים מסיסים אשר עצמם, באופן שני, יקשרו לקולטן ממברנה.

בנוסף, כל אחד מהציטוקינים יכול לזהות קולטנים ספציפיים אחד או יותר, וכאשר הם נקשרים לקולטנים שונים, הם מעוררים השפעות שונות. באופן קונקרטי, קולטנים סלולריים בעלי זיקה גבוהה מורכבים משתי יחידות משנה, חלבונים, שאחד מהם נועד לתקן את הציטוקין, והשני להבטיח את התמרה של אות ההפעלה לעבר פנים התאים. תאים. קולטנים אלה ממוקמים על תאי מערכת החיסון. סביבת הציטוקינים יכולה, למשל, להיות בעלת השלכות על תאים סרטניים, בפרט. לפיכך, לימפוציטים מסוג T, תאים אשר ממלאים תפקיד ראשי בתגובה החיסונית, עשויים, בהתאם לציטוקינים הקיימים, להיות בעלי השפעה אנטי-סרטנית למדי, או להפך פרו-גידולים.

מצד שני, ייצור מה שנקרא ציטוקינים פרו-דלקתיים יאפשר תקשורת בין התאים השונים של המערכת החיסונית: ציטוקינים אלה יכוונו אז את התגובה החיסונית בהתאם לאופי האות שזוהה. וכך תיווצר תגובה חיסונית מסוג הומוראלי, כלומר ייצור נוגדנים על ידי לימפוציטים B (תגובה המכונה Th2 ואחראית להפרשת IL-4, IL-5, IL-6 , IL-10), או תגובה חיסונית מסוג תא המקושרת להפעלה של לימפוציטים מסוג CD 8 T (מה שנקרא תגובה Th1 ומאופיינת בהפרשות של IL-2, TNF-alpha ו- INF-gamma). ואכן, במהלך תגובה חיסונית, כל אמצעי ההגנה נכנסים לפעולה, אולם האורגניזם שולט בתגובה המתאימה ביותר בהתאם לסוג האנטיגן שיש לסלק.

מחלות אוטואימוניות הן פתולוגיות הנובעות מתפקוד לקוי של המערכת החיסונית: לאחר מכן היא תתקוף את המרכיבים הנורמליים של התא (סוכרת מסוג 1, טרשת נפוצה או דלקת מפרקים שגרונית הן דוגמאות לרוב למחלות אוטואימוניות). ואכן, מחלות אוטואימוניות הראו לעתים קרובות דפוס חריג של הפרשת ציטוקינים. דוגמה: ייצור IL-12 בהעדר זיהום יכול לגרום להתפתחות של מחלה אוטואימונית.

תוצאה אפשרית נוספת של הפרשת ציטוקינים חריגה היא סערת ציטוקינים. מולקולות דלקתיות, הציטוקינים המופרשים על ידי תאי החיסון משתחררים אפוא על ידי הגוף במהלך התקפה של פתוגן. באופן עקרוני הם פועלים רק מקומית, אולם לפעמים המערכת החיסונית "נסחפת" ומייצרת יותר מדי ציטוקינים. נשפכים בכל הגוף, הם יוצרים נגעים ברקמות. תגובה חיסונית זו אינה מספקת: יתכן שהיא גורמת להלם ספיגה ועלולה להתגלות כקטלנית. זה יכול להיות משחק בחומרתה של הפתולוגיה הקשורה ל- SARS-CoV-2, COVID-19 שהופיע בסוף 2019 בסין ובמקור המגיפה המשתוללת כיום ברחבי העולם.

כפי שאמרו חוקרים מאוניברסיטת ייל, שלקחו 253 דגימות דם במספר פעמים שונות במשך חודשיים מחולים עם COVID-19, ואשר השוו ל 108 בריאים של עדים, "לחולים עם צורה חמורה של COVID-19 יש, ברובם, רמות גבוהות של רוב הציטוקינים הקשורים לגירוי יתר של המערכת החיסונית, שנקרא סערת הציטוקינים: שחרור מסיבי של מולקולות דלקתיות אלו על ידי תאי החיסון.", אמר העיתון לה מונד מתאריך 4 באוגוסט 2020. בסופו של דבר, נראה כי מולקולות האינטרלוקין: IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-10, IL-18 וכן TNF-alpha, שחקן מפתח בתחום דלקת, במיוחד מופרשת באופן מאסיבי במהלך צורות קשות של COVID-19.

עם זאת, חלק ממחקרים גם נוטים להראות כי הצורות הקשות או אפילו קטלניות של COVID-19, שנצפו במיוחד בקרב קשישים, עשויות להיות קשורות יותר לתגובה חיסונית "כבושה עמוקה". לפיכך נראה כי הלם הציטוקינים בעקבות הדבקה ב- Sars-CoV-2 (הסוכן הנגיפי שאחראי ל- COVID-19) פוגע בעיקר במבוגרים בשיא החיים: לכן ילדים, כולל המערכת החיסונית עדיין לא בשלים, ואנשים מבוגרים , שחסינותו נחלשת, מעדיפה להיחסך ממתח חיסוני מסוג זה.

לבסוף, הציטוקינים שנראים כבעלי ההשפעות המזיקות ביותר, באמצעות החמרה בדלקת, בהקשר של זיהום SARS-CoV-2 הם אינטרלוקין -6 ו- GM-CSF. ואכן, פיצוץ דלקת זה יוביל, במיוחד, ליתר לחץ דם עורקי, ירידה בכמות החמצן המופצת לרקמות על ידי הדם, כמו גם לנגעים ריאתיים. התסמונת המצוקה הנשימתית החריפה וכתוצאה מכך עלולה לגרום לכשל רב איברים ולמוות.

מבחינת הטיפול, ציטוקינים יכולים להיות סוכנים טיפוליים או מטרות.

ישנן אפוא תרופות המאפשרות, במיוחד, לנטרל את הפיצוץ העצום של ייצור הציטוקינים כפי שהוא מתרחש במהלך סערת ציטוקינים. ביניהם, המולקולות המפורסמות ביותר הן:

• טוצליזומאב;
• sarilumab.

שתי מולקולות אלה הן נוגדנים חד שבטיים המכוונים לקולטן IL-6, כפי שצוין על ידי האגודה הצרפתית לפרמקולוגיה ותרפויטית.

• בנוסף, מולקולה שלישית, הנקראת anakinra, פועלת על ידי חסימת הקולטן אינטרלוקין -1 (IL-1).

תרופות אלו משמשות במיוחד לטיפול במספר מחלות דלקתיות, כגון דלקת מפרקים שגרונית.

מחקר עדיין נמשך כדי לקבוע אילו טיפולים יהיו שימושיים בטיפול ב- COVID-19, במיוחד בהתאם לתגובה החיסונית שהוא גורם.

סערת ציטוקינים, ייצור ציטוקינים מופרז ומתמשך, נקרא גם "תסמונת שחרור ציטוקינים" ומתאפיין בגירוי יתר של מולקולות ותאים של מערכת החיסון. ברמה הביולוגית ניתן לבצע את האבחנה על ידי הערכת החריגות המופיעות לעיתים קרובות אצל אנשים עם תסמונת כזו, כלומר:

• לימפופניה מסומנת (ירידה במספר הלימפוציטים המסתובבים בדם);
• עלייה באנזימי השריר (קריאטינין פוספו קינאז או CPK);
• אנזימי כבד מוגברים;
• פרמטרי קרישה מופרעים;
• רמה גבוהה של חלבון תגובתי C בדם.

אנשי מקצוע בתחום הבריאות צריכים להיות ערניים לגבי האבחנה, מכיוון שההבחנה בין אלח דם ותסמונת שחרור ציטוקינים לעיתים קשה.

"לא בטוח שהיישומים הרפואיים של תגלית מדעית נראים מיד ברורים לחוקר המחבר", ציין האימונולוג דידייה פראדליזי במאמר המוקדש לציטוקינים. והמדען מביא כדוגמה את סיפור גילוי האינטרלאוקין -2, או IL-2, על ידי טכנאי המעבדה דוריס מורגן. לפיכך, זו חתמה על המאמר הראשון, שפורסם ב -1976 בכתב העת Science, "המדגים כי לימפוציטים המעוררים במבחנה מפרישים גורם המסוגל לגרום לימפוציטים מסוג T או אנושיים להתרבות ברציפות בתרבות".

כמה שנים לאחר מכן, גורם זה הוטבל לאינטרלוקין -2, וגילוי המולקולה הזו היה למצוא דיסציפלינה חדשה של ביולוגיה: חקר ציטוקינים, או שליחים מסיסים המבטיחים תקשורת בין תאים, שהם גם מולקולות עם טיפול טיפולי מבטיח מאוד. פוטנציאל. המונח ציטוקין נטבע בשנת 1974 על ידי סטנלי כהן, ואכן, יותר ממילה חדשה, זהו מושג חדש שהציע הביולוג האמריקאי הזה באותה תקופה. יש אנשים שחושבים לפעמים שהציטוקין הראשון זוהה כבר בשנת 1957 עם אינטרפרון, או אפילו כבר בשנת 1948 עם פירוגן, גורם שנפלט במהלך ההדבקה כדי לגרום לחום.

שימש לראשונה ככלי מחקר בביולוגיה של התא, בפרט בזכות כוחו לגדל קו תאים, לימפוציטים מסוג T, איפשר Interleukin-2 בעיקר ללוק מונטנייר ולפרנסואה בארה לזהות HIV, הנגיף האחראי לנגיף, בלימפוציטים הגנגליון של חולים סובל ממצב לא ידוע אז הקשור לחסר חיסוני ולימפדנופתיה.

ואז, לאט לאט, נראה כי המולקולות החדשות הללו אינן רק כלים מעניינים לטיפוח תאים: הם גם היו המתווכים הפיזיולוגיים של תקשורת בין תאית. ועד מהרה נתפס מערך הציטוקינים כרשת אינטראקטיבית מורכבת. לאחר מכן נולדו היישומים הקליניים הראשונים, תחילה בהקשר של אימונותרפיה נגד גידולים, ולאחר מכן בחיסון חיסוני לחיסון נגד הפטיטיס B בחולי אי ספיקת כליות כרונית. ו פלאחר מכן התפתחו מספר תחומי יישום של ציטוקינים, הן בתחום האונקולוגיה והן ההמטולוגיה, האימונולוגיה, מחלות אוטואימוניות, ראומטולוגיה או אפילו ... לעתים קרובות מאוד, קבוצות תרופות גדולות רכשו כעת חברות ביוטכנולוגיה קטנות יותר שכבר עשו התקדמות משמעותית מבחינת מחקר ופיתוח ביישומים טיפוליים אפשריים אלה, בהווה ובעתיד, של ציטוקינים.